Idade Avançada Reduz a Tipicidade da Apresentação Clínica em Pacientes Com Dor Torácica Aguda Relacionada a Doença Coronária Obstrutiva? / Does Advanced Age Reduce the Typicality of Clinical Presentation in Patients with Acute Chest Pain Related to Coronary Artery Disease?

Resumo Fundamento De acordo com o pensamento diagnóstico tradicional, indivíduos muito idosos estão mais predispostos a desenvolver sintomas atípicos em síndromes coronarianas agudas. Objetivo Testar a hipótese de que indivíduos muito idosos estão mais predispostos a manifestações de dor torácica atípica devido à doença arterial coronariana obstrutiva (DAC). Métodos O Registro de dor torácica inclui pacientes internados com dor torácica aguda. Primeiramente, foi construído o índice de tipicidade dessa manifestação clínica: a soma de 12 características de sintomas (8 sintomas típicos e 4 sintomas atípicos). No subgrupo de pacientes com etiologia coronariana, o índice de tipicidade foi comparado entre octogenários e não octogenários. A significância estatística foi definida por p<0,05. Resultados 958 pacientes foram incluídos no registro, sendo que 486 (51%) tinham etiologia supostamente coronariana. Nesse grupo, 59 (12%) octogenários (idade 84±3,5; 50% homens) foram comparados a 427 pacientes com idade <80 (60±12 anos; 71% homens). O índice de tipicidade em octogenários foi 3,42±1,92, que é semelhante ao de não octogenários (3,44±1,74; p=0,092 na análise univariada e p=0,80 após ajuste para sexo pela análise de variância — ANOVA). Também não houve diferença estatisticamente significativa quando a amostra foi dividida em idade mediana (62 anos; 3,41±1,77 vs. 3,49 ± 1,77; p=0,61). Não houve associação linear estatisticamente significativa entre idade e índice de tipicidade (r=- 0,05; p=0,24). A análise de regressão logística para predição de DAC na amostra geral de 958 pacientes não mostrou interação do índice de tipicidade com a idade numérica (p=0,94), octogenários (p=0,22) ou idade acima da mediana (p=0,74). Conclusão Em pacientes com dor torácica aguda de etiologia coronariana, a idade avançada não influencia o quadro clínico típico.

Abstract Background According to traditional diagnosis thinking, very elderly individuals are more predisposed to develop atypical symptoms in acute coronary syndromes. Objective To test the hypothesis that very elderly individuals are more predisposed to atypical chest pain manifestations due to obstructive coronary artery disease (CAD). Methods The Registry of Thoracic Pain includes patients admitted with acute chest pain. Firstly, the typicality index of this clinical manifestation was constructed: the sum of 12 symptom characteristics (8 typical and 4 atypical symptoms). In the subgroup of patients with coronary etiology, the typicality index was compared between octogenarian and non-octogenarian individuals. Statistical significance was defined by p<0.05. Results 958 patients were included in the registry, and 486 (51%) had a supposedly coronary etiology. In this group, 59 (12%) octogenarians (age 84±3.5, 50% men) were compared to 427 patients aged <80 (60±12 years, 71% men). The typicality index in octogenarians was 3.42±1.92, which is similar to that of non-octogenarians (3.44±1.74; p=0.92 in univariate analysis and p=0.80 after adjustment for sex by analysis of variance — ANOVA). There was also no statistically significant difference when the sample was divided into median age (62 years; 3.41±1.77 vs. 3.49 ± 1.77; p=0.61). There was no statistically significant linear association between age and typicality index (r=- 0.05; p=0.24). Logistic regression analysis for prediction of CAD in the general sample of 958 patients showed no interaction of typicality index with numeric age (p=0.94), octogenarians (p=0.22) or age above median (p=0.74). Conclusion In patients with acute chest pain of coronary etiology, advanced age does not influence the typical clinical presentation.

Strain Longitudinal e Acidente Vascular Encefálico Isquêmico na Ausência de Cardiopatia Conhecida / Longitudinal Strain and Ischemic Stroke in the Absence of Known Heart Disease

Fundamento: O acidente vascular encefálico (AVE) é prevalente no mundo. Reconhecimento precoce da doença cardiovascular subclínica pode predizer um primeiro episódio de AVE isquêmico; o speckle tracking associado à ecocardiografia (STE) permite detecção precoce da disfunção miocárdica subclínica. Objetivo: Provar a associação entre deformação miocárdica avaliada pelo STE e primeiro episódio de AVE em indivíduos saudáveis. Método: Incluímos participantes entre 40-80 anos com primeiro episódio de AVE isquêmico sem cardiopatia conhecida, pareados por sexo, idade e hipertensão com grupo controle saudável na proporção 1:2. STE avaliou strain longitudinal (SL) do ventrículo esquerdo (VE), e ecocardiografia tradicional foi realizada. Análises univariada e multivariada avaliaram as relações do AVE com fatores de risco cardiovasculares e parâmetros derivados da ecocardiografia. Resultado: 29 casos e 62 controles foram incluídos. Média etária foi 60 ± 12 anos; 54% eram homens. Tabagismo foi mais prevalente em casos do que em controles (34% vs. 9%; p=0.001). Nenhum outro fator de risco evidenciou diferença estatística. Casos tiveram menor deformação miocárdica comparados aos controles (SL -16.7 ± 3.4% vs. -19.2 ± 2.8%; p < 0.001). Não houve diferença em relação aos parâmetros ecocardiográficos tradicionais. Após ajuste para tabagismo e hiperlipidemia, SL manteve-se independentemente associado com AVE (OR=1.3; 95% CI, 1.1 ­ 1.6; p=0.005). A área abaixo à curva ROC para AVE aumentou significativamente após adicionar SL ao tabagismo (0.65 para 0.78, respectivamente; p=0.009). Conclusão: SL tem independente associação com o primeiro episódio de AVE isquêmico em adultos de média idade com corações geralmente normais. SL pode ser potencial marcador de risco nesta população

Background: Stroke is prevalent worldwide, and early recognition of subclinical cardiovascular (CV) disease could predict a first ischemic stroke (IS) episode. Speckle-tracking echocardiography (STE) allows the detection of early subclinical myocardial dysfunction. Aim: To examine the association between myocardial deformation, evaluated by STE, and first episode of IS in a sample of otherwise healthy patients. Methods: We included individuals between 40­80 years old, with a first incidence of IS, with no known CV disease, matched to healthy controls by sex, age, and hypertension at a 1:2 ratio. STE was used to assess LV global longitudinal strain (GLS), and traditional echocardiography was performed. Univariate and multivariable analyses were performed to assess the relationship among stroke, CV risk factors, and echocardiographyderived parameters. Results: A total of 29 cases and 62 controls were included. The mean age of the patients was 60 ± 12 y/o, and 54% were males. Smoking was more prevalent in cases compared to controls (34% vs. 9%; p = 0.001), and there were no significant differences in the other examined risk factors. Cases had less myocardial deformation compared to controls (GLS: -16.7% ± 3.4% vs. -19.2 ± 2.8%; p < 0.001), and there was no

Implementation of the Choosing Wisely Campaign at a Medical Clinic Internship / Implementação da Campanha Choosing Wisely no Internato de Clínica Médica

Abstract: Objective: to evaluate the implementation of the Choosing Wisely (CW) campaign strategies at a medical clinic internship. Methods: This interventional study involved internship teachers and students, using online questionnaires on the SurveyMonkey platform, and face-to-face activities. Using the Delphi technique, teachers identified three unnecessary situations that commonly occur in practice. The recommendations were grouped by frequency and subject, adapted to the CW format. A Likert scale was used to classify the specialists' opinion aiming to obtain the final list of recommendations. Before the introduction of the CW campaign, we conducted an Objective Structured Clinical Examination (OSCE). Two groups of students were compared: one group that underwent the same OSCE evaluation before the implementation of the CW campaign (110), and another group that participated of all educational actions (n = 98). The CW campaign was implemented by developing educational actions using the recommendations during workshops, banners, and theoretical evaluation, in addition to an Objective Structured Clinical Examination (OSCE). Results: after grouping the recommendations, 24 items remained. The specialists selected eight recommendations by frequency, addressing unnecessary behaviors such as requesting multiple exams, overuse of non-hormonal anti-inflammatory drugs, the indication of digestive endoscopy in younger patients with dyspepsia, excessive chest X-rays in intensive care unit, prescribing antibiotic prophylaxis for longer than recommended, routine indication of allergic tests, inadequate initial screening for thyroid assessment, and spirometry in asymptomatic patients. The educational actions resulted in a process of awareness and discussion among the participants, evidenced by theoretical evaluation (> 95%), as well as in the OSCE, where the level of successes was higher in the exposed group when compared to the nonexposed group (p = 0.001). Conclusion: the implementation of the CW campaign improved the clinical skills of medical clinic internship students and allowed positive discussions about cost-consciousness in health.

Resumo: Objetivo: avaliar a implementação de estratégias da campanha Choosing Wisely (CW) no internato de clínica médica. Métodos: Este estudo de intervenção envolveu professores e alunos do internato, por meio de questionários on-line na plataforma SurveyMonkey e atividades presenciais. Usando a técnica Delphi, os professores identificaram três situações desnecessárias que geralmente ocorrem na prática. As recomendações foram agrupadas por frequência e assunto e adaptadas ao formato CW. Utilizou-se uma escala Likert para classificar a opinião dos especialistas, obtendo-se a lista final de recomendações. Antes da introdução da campanha da CW, realizamos um Exame Clínico Objetivo Estruturado (OSCE). Foram comparados dois grupos de estudantes: um grupo que realizou a avaliação OSCE antes da implantação da campanha CW (110) e outro que participou de todas as ações educativas (n = 98). Implementamos a campanha da CW, desenvolvendo ações educativas usando as recomendações durante oficinas, banners e avaliação teórica, além de um Exame Clínico Objetivo Estruturado (OSCE). Resultados: após o agrupamento das recomendações, restaram 24 itens. Os especialistas selecionaram oito recomendações, abordando comportamentos desnecessários como solicitação de vários exames, uso excessivo de anti-inflamatórios não hormonais, indicação de endoscopia digestiva para pacientes mais jovens com dispepsia, excesso de radiografia de tórax em unidade de terapia intensiva, prescrição de profilaxia antibiótica por mais tempo do que o recomendado, indicação de rotina de testes alérgicos, triagem inicial inadequada para avaliação da tireóide e espirometria em pacientes assintomáticos. As ações educativas resultaram em conscientização e discussão entre os participantes, evidenciado por meio de avaliação teórica (> 95%), bem como no OSCE, onde o nível de sucessos foi maior no grupo exposto quando comparado ao grupo não exposto (p = 0,001). Conclusão: a implementação da campanha CW melhorou as habilidades clínicas dos estudantes do internato em clínica médica e permitiu discussões positivas sobre custo-consciência em saúde.

Behavioral Influence of Known Prognostic Markers on the Cardiologist's Decision following Acute Coronary Syndrome: the GRACE Score Paradox / Influência comportamental da predição de risco no processo de decisão do cardiologista: o paradoxo do Escore GRACE

Abstract Background: Behavioral scientists consistently point out that knowledge does not influence decisions as expected. GRACE Score is a well validated risk model for predicting death of patients with acute coronary syndromes (ACS). However, whether prognostic assessment by this Score modulates medical decision is not known. Objective: To test the hypothesis that the use of a validated risk score rationalizes the choice of invasive strategies for higher risk patients with non-ST-elevation ACS. Methods: ACS patients were consecutively included in this prospective registry. GRACE Score was routinely used by cardiologists as the prognostic risk model. An invasive strategy was defined as an immediate decision of the coronary angiography, which in the selective strategy was only indicated in case of positive non-invasive test or unstable course. Firstly, we evaluated the association between GRACE and invasiviness; secondly, in order to find out the actual determinants of the invasive strategy, we built a propensity model for invasive decision. For this analysis, a p-value < 0.05 was considered as significant. Results: In a sample of 570 patients, an invasive strategy was adopted for 394 (69%). GRACE Score was 118 ± 38 for the invasive group, similar to 116 ± 38 for the selective group (p = 0.64). A propensity score for the invasive strategy was derived from logistic regression: positive troponin and ST-deviation (positive associations) and hemoglobin (negative association). This score predicted an invasive strategy with c-statistics of 0.68 (95%CI: 0.63-0.73), opposed to GRACE Score (AUC 0.51; 95%CI: 0.47-0.57). Conclusion: The dissociation between GRACE Score and invasive decision in ACS suggests that the knowledge of prognostic probabilities might not determine medical decision.

Resumo Fundamento: Cientistas behavioristas ressaltam consistentemente que conhecimento não influencia decisão como esperado. O escore GRACE é um modelo de risco bem validado para prever morte de pacientes com síndromes coronarianas agudas (SCA). Todavia, não se sabe se a avaliação prognóstica pelo GRACE modula decisão médica. Objetivo: Testar a hipótese de que a utilização de escore de risco validado racionaliza a escolha de estratégias invasivas para pacientes de alto risco com SCA sem supradesnivelamento do segmento ST. Métodos: Pacientes com SCA foram consecutivamente incluídos neste registro prospectivo. O escore GRACE foi rotineiramente utilizado pelos cardiologistas como modelo de risco prognóstico. Estratégia invasiva foi definida como decisão imediata de cinecoronariografia, que na conservadora só era indicada se teste não invasivo positivo ou curso instável. Primeiro, avaliamos a associação entre GRACE e invasividade; segundo, a fim de descobrir atuais determinantes da estratégia invasiva, construímos um modelo de propensão para ela. Foi considerado significante um valor de p < 0,05 para esta análise. Resultados: Em amostra de 570 pacientes, estratégia invasiva foi adotada para 394 (69%). O escore GRACE foi de 118 ± 38 para o grupo invasivo, semelhante a 116 ± 38 do conservador (p = 0,64). O escore de propensão para estratégia invasiva foi derivado da regressão logística: troponina positiva e desvio de ST (associações positivas) e hemoglobina (associação negativa). Esse escore predisse estratégia invasiva com estatística-c de 0,68 (IC95%: 0,63-0,73), contrariando o Escore GRACE (AUC 0,51; IC95%: 0,47-0,57). Conclusão: A dissociação observada entre o valor do Escore GRACE e decisão invasiva em SCA sugere que o pensamento probabilístico pode não ser um importante determinante da decisão médica.

Option for the radial versus femoral access in coronary intervention in acute coronary syndromes: a risk-treatment paradox / Opção para o acesso radial versus femoral na intervenção coronária em síndromes coronárias agudas: um paradoxo de tratamento de risco

Background: In coronary procedures, although the radial approach protects patients from hemorrhagic complications, it is technically more complex than the femoral approach. Objectives: To test the hypothesis that the radial approach is the procedure of choice in ACS patients due to the high risk of bleeding; and to identify independent predictors of the choice for radial access. Methods: Patients admitted for ACS who underwent invasive coronary procedure were included. We registered the type of access (femoral or radial) chosen by the physician for the first angiography; the investigators did not interfere with this choosing process. Student's t-test was used for comparisons between the CRUSADE and ACUITY scores. Predictors of radial access were compared between the groups. Statistical significance was defined by p < 0,05.Results: Radial access was chosen in 67% of 347 consecutive patients. Patients who underwent radial approach had lower risk of bleeding determined by CRUSADE (30 ± 14 vs. 37 ± 15; p < 0.001) as compared with femoral access. In multivariate analysis, four variables were identified as independent predictors negatively associated with radial access ­ age (OR = 0.98; 95%CI = 0.96 ­ 0.99), creatinine (OR = 0.54; 95%CI = 0.3 ­ 0.98), signs of left ventricular failure (OR = 0.45; 95% CI = 0.22 ­ 0.92) and previous CABG (OR = 0.022; 95%CI = 0.003 ­ 0.166). Conclusion: The propensity to choose radial over femoral access in coronary intervention was not primarily influenced by patients' bleeding risk. Predictors of this decision, identified in the study, indicated less complex patients, suggesting that the difficulty in performing the technique was a stronger determinant than its potential antihemorrhagic effect

Urbanization is Associated with Increased Trends in Cardiovascular Mortality Among Indigenous Populations: the PAI Study / Urbanização Associa-se com Tendência a Maior Mortalidade Cardiovascular em Populações Indígenas: o Estudo PAI

Abstract Background: The cardiovascular risk burden among diverse indigenous populations is not totally known and may be influenced by lifestyle changes related to the urbanization process. Objectives: To investigate the cardiovascular (CV) mortality profile of indigenous populations during a rapid urbanization process largely influenced by governmental infrastructure interventions in Northeast Brazil. Methods: We assessed the mortality of indigenous populations (≥ 30 y/o) from 2007 to 2011 in Northeast Brazil (Bahia and Pernambuco states). Cardiovascular mortality was considered if the cause of death was in the ICD-10 CV disease group or if registered as sudden death. The indigenous populations were then divided into two groups according to the degree of urbanization based on anthropological criteria:9,10 Group 1 - less urbanized tribes (Funi-ô, Pankararu, Kiriri, and Pankararé); and Group 2 - more urbanized tribes (Tuxá, Truká, and Tumbalalá). Mortality rates of highly urbanized cities (Petrolina and Juazeiro) in the proximity of indigenous areas were also evaluated. The analysis explored trends in the percentage of CV mortality for each studied population. Statistical significance was established for p value < 0.05. Results: There were 1,333 indigenous deaths in tribes of Bahia and Pernambuco (2007-2011): 281 in Group 1 (1.8% of the 2012 group population) and 73 in Group 2 (3.7% of the 2012 group population), CV mortality of 24% and 37%, respectively (p = 0.02). In 2007-2009, there were 133 deaths in Group 1 and 44 in Group 2, CV mortality of 23% and 34%, respectively. In 2009-2010, there were 148 deaths in Group 1 and 29 in Group 2, CV mortality of 25% and 41%, respectively. Conclusions: Urbanization appears to influence increases in CV mortality of indigenous peoples living in traditional tribes. Lifestyle and environmental changes due to urbanization added to suboptimal health care may increase CV risk in this population.

Resumo Fundamento: O risco cardiovascular das diversas comunidades indígenas não está bem estabelecido e pode ser influenciado pelo processo de urbanização a que se submetem esses povos. Objetivos: Investigar o perfil da mortalidade cardiovascular (CV) das populações indígenas durante o rápido processo de urbanização altamente influenciado por intervenções governamentais de infraestrutura no Nordeste do Brasil. Métodos: Avaliamos a mortalidade de populações indígenas (≥ 30 anos) do Vale do São Francisco (Bahia e Pernambuco) no período de 2007-2011. Considerou-se mortalidade CV se a causa de morte constasse no grupo de doenças CV do CID-10 ou se tivesse sido registrada como morte súbita. As populações indígenas foram divididas em dois grupos conforme o grau de urbanização baseado em critérios antropológicos: Grupo 1 - menos urbanizadas (Funi-ô, Pankararu, Kiriri e Pankararé); e Grupo 2 - mais urbanizadas (Tuxá, Truká e Tumbalalá). Taxas de mortalidade de cidades altamente urbanizadas (Petrolina e Juazeiro) nas proximidades das áreas indígenas foram também avaliadas. A análise explorou tendências na porcentagem de mortalidade CV para cada população estudada. Adotou-se o valor de p < 0,05 como significância estatística. Resultados: Houve 1.333 mortes indígenas nas tribos da Bahia e de Pernambuco (2007-2011): 281 no Grupo 1 (1,8% da população de 2012) e 73 no Grupo 2 (3,7% da população de 2012), mortalidade CV de 24% e 37%, respectivamente (p = 0,02). Entre 2007 e 2009, houve 133 mortes no Grupo 1 e 44 no Grupo 2, mortalidade CV de 23% e 34%, respectivamente. Entre 2009 e 2010, houve 148 mortes no Grupo 1 e 29 no Grupo 2, mortalidade CV de 25% e 41%, respectivamente. Conclusões: A urbanização parece influenciar os aumentos de mortalidade CV dos povos indígenas vivendo de modo tradicional. Mudanças no estilo de vida e ambientais devidas à urbanização somadas à subótima atenção à saúde podem estar implicadas no aumento do risco CV nos povos indígenas.

The Presence and Extension of Myocardial Fibrosis in the Undetermined Form of Chagas' Disease: A Study Using Magnetic Resonance / Presença e Extensão da Fibrose Miocárdica na Forma Indeterminada da Doença de Chagas: Estudo de Ressonância Magnética

Abstract Background: Previous data has shown that patients in the indeterminate form of Chagas disease may present myocardial fibrosis as shown on through magnetic resonance imaging (MRI). However, there is little information available regarding the degree of severity of myocardial fibrosis in these individuals. This variable has the potential to predict the evolution of Chagas' disease into its cardiac form. Objectives: To describe the frequency and extent of myocardial fibrosis evaluated using an MRI in patients in the indeterminate form, and to compare it with other forms of the disease. Methods: Patients were admitted one after another. Their clinical history was collected and they were submitted to laboratory exams and an MRI. Results: Sixty-one patients with Chagas' disease, with an average age of 58 ± 9 years old, 17 patients in the indeterminate form, 16 in the cardiac form without left ventricular (LV) dysfunction and 28 in the cardiac form with LV dysfunction were studied. P <0.05 was considered to be statistically significant. Late enhancement was detected in 37 patients (64%). Myocardial fibrosis was identified in 6 individuals in indeterminate form (41%; 95% CI 23-66) in a proportion similar to that observed in cardiac form without LV dysfunction (44%); p = 1.0. Among the individuals with fibrosis, the total area of the affected myocardium was 4.1% (IIQ: 2.1 - 10.7) in the indeterminate form versus 2.3% (IIQ: 1-5) in the cardiac form without LV (p = 0.18). The left ventricular fraction ejection in subjects in the indeterminate form was similar to that of the individuals in the cardiac form without ventricular dysfunction (p = 0.09). Conclusion: The presence of fibrosis in the indeterminate form of Chagas' disease has a frequency and extension similar to that of in the cardiac form without dysfunction, suggesting that the former is part of a subclinical disease spectrum, rather than lacking cardiac involvement.

Resumo Fundamento: Dados prévios têm demonstrado que pacientes na forma indeterminada podem apresentar fibrose miocárdica à ressonância magnética (RM). No entanto, são poucas as informações disponíveis quanto ao grau de fibrose miocárdica apresentada por esses indivíduos, o que guardaria relação com o potencial dessa variável na predição de evolução para a forma cardíaca da doença de Chagas. Objetivos: Descrever a frequência e extensão da fibrose miocárdica avaliada por RM em pacientes da forma indeterminada, comparando com as outras formas da doença. Métodos: Pacientes consecutivamente admitidos tiveram história clínica colhida e foram submetidos à realização de exames laboratoriais e RM. Resultados: Foram estudados 61 pacientes portadores da doença de Chagas, com média de idade de 58 ± 9 anos, sendo 17 pacientes na forma indeterminada, 16 na forma cardíaca sem disfunção do ventrículo esquerdo (VE) e 28 na forma com disfunção do VE. Foi considerado estatisticamente significante p < 0,05. Realce tardio foi detectado em 37 pacientes (64%). Foi identificada fibrose miocárdica em 6 indivíduos na forma indeterminada (41%; IC95% 23 - 66), proporção semelhante à observada na forma cardíaca sem disfunção do VE (44%); p = 1,0. Entre os indivíduos com fibrose, a área total do miocárdio acometida foi de 4,1% (IIQ: 2,1 - 10,7) na forma indeterminada versus 2,3% (IIQ: 1 - 5) na forma cardíaca sem disfunção do VE (p = 0,18). A fração de ejeção do ventrículo esquerdo nos indivíduos na forma indeterminada foi semelhante aos portadores da forma cardíaca sem disfunção ventricular (p = 0,09). Conclusão: A presença de fibrose na forma indeterminada da doença de Chagas tem frequência e extensão semelhante à forma cardíaca sem disfunção, o que sugere que a primeira faz parte de um espectro de doença subclínica, em vez da ausência de acometimento cardíaco.

Prognostic Accuracy of the GRACE Score in Octogenarians and Nonagenarians with Acute Coronary Syndromes / Acurácia Prognóstica do Escore GRACE em Octogenários e Nonagenários com Síndromes Coronarianas Agudas

Abstract Background: The GRACE Score was derived and validated from a cohort in which octogenarians and nonagenarians were poorly represented. Objective: To test the accuracy of the GRACE score in predicting in-hospital mortality of very elderly individuals with acute coronary syndromes (ACS). Methods: Prospective observational study conducted in the intensive coronary care unit of a tertiary center from September 2011 to August 2016. Patients consecutively admitted due to ACS were selected, and the very elderly group was defined by age ≥ 80 years. The GRACE Score was based on admission data and its accuracy was tested regarding prediction of in-hospital death. Statistical significance was defined by p value < 0,05. Results: A total of 994 individuals was studied, 57% male, 77% with non-ST elevation myocardial infarction and 173 (17%) very elderly patients. The mean age of the sample was 65 ± 13 years, and the mean age of very elderly patients subgroup was 85 ± 3.7 years. The C-statistics of the GRACE Score in very elderly patients was 0.86 (95% CI = 0.78 - 0.93), with no difference when compared to the value for younger individuals 0.83 (95% CI = 0.75 - 0.91), with p = 0.69. The calibration of the score in very elderly patients was described by χ2 test of Hosmer-Lemeshow = 2.2 (p = 0.98), while the remaining patients presented χ2 = 9.0 (p = 0.35). Logistic regression analysis for death prediction did not show interaction between GRACE Score and variable of very elderly patients (p = 0.25). Conclusion: The GRACE Score in very elderly patients is accurate in predicting in-hospital ACS mortality, similarly to younger patients.

Resumo Fundamento: O Escore GRACE foi derivado e validado por coorte de questionável representatividade de indivíduos octogenários e nonagenários. Objetivo: Testar a acurácia do Escore GRACE na predição de óbito hospitalar em indivíduos muito idosos com síndromes coronarianas agudas (SCAs). Métodos: Coleta prospectiva realizada em unidade coronariana de hospital terciário, durante o período de setembro de 2011 a agosto de 2016. Indivíduos consecutivamente internados com SCA foram selecionados e o grupo muito idoso definido por idade ≥ 80 anos. A acurácia do Escore GRACE foi testada quanto à predição de óbito hospitalar. A significância estatística foi definida por valor p < 0,05. Resultados: Foram estudados 994 indivíduos, sendo 57% do sexo masculino, 77% com SCA sem supradesnível do segmento ST e 173 pacientes muito idosos. A média geral de idade foi 65 ± 13 anos, e a média de idade dos pacientes muito idosos, 85 ± 3,7 anos. A estatística-C do Escore GRACE em indivíduos muito idosos foi de 0,86 (95% IC = 0,78 - 0,93), sem diferença em relação aos indivíduos mais jovens (0,83; 95% IC = 0,75 - 0,91), com p = 0,69. A calibração do escore em muito idosos foi descrita por Teste χ2 de Hosmer-Lemeshow = 2,2 (p = 0,98), enquanto os demais pacientes apresentaram χ2 = 9,0 (p = 0,35). A análise de regressão logística para predição de óbito não revelou interação entre Escore GRACE e a variável muito idoso (p = 0,25). Conclusão: O Escore GRACE em indivíduos muito idosos é acurado para predição de mortalidade hospitalar em SCA, semelhante para indivíduos mais jovens.

Incremental Prognostic Value of Conventional Echocardiography in Patients with Acutely Decompensated Heart Failure / Valor Prognóstico Incremental do Ecocardiograma Convencional em Pacientes com Insuficiência Cardíaca Agudamente Descompensada

Abstract Background: Acutely decompensated heart failure (ADHF) presents high morbidity and mortality in spite of therapeutic advance. Identifying factors of worst prognosis is important to improve assistance during the hospital phase and follow-up after discharge. The use of echocardiography for diagnosis and therapeutic guidance has been of great utility in clinical practice. However, it is not clear if it could also be useful for risk determination and classification in patients with ADHF and if it is capable of adding prognostic value to a clinical score (OPTIMIZE-HF). Objective: To identify the echocardiographic variables with independent prognostic value and to test their incremental value to a clinical score. Methods: Prospective cohort of patients consecutively admitted between January 2013 and January 2015, with diagnosis of acutely decompensated heart failure, followed up to 60 days after discharge. Inclusion criteria were raised plasma level of NT-proBNP (> 450 pg/ml for patients under 50 years of age or NT-proBNP > 900 pg/ml for patients over 50 years of age) and at least one of the signs and symptoms: dyspnea at rest, low cardiac output or signs of right-sided HF. The primary outcome was the composite of death and readmission for decompensated heart failure within 60 days. Results: Study participants included 110 individuals with average age of 68 ± 16 years, 55% male. The most frequent causes of decompensation (51%) were transgression of the diet and irregular use of medication. Reduced ejection fraction (<40%) was present in 47% of cases, and the NT-proBNP median was 3947 (IIQ = 2370 to 7000). In multivariate analysis, out of the 16 echocardiographic variables studied, only pulmonary artery systolic pressure remained as an independent predictor, but it did not significantly increment the C-statistic of the OPTMIZE-HF score. Conclusion: The addition of echocardiographic variables to the OPTIMIZE-HF score, with the exception of left ventricular ejection fraction, did not improve its prognostic accuracy concerning cardiovascular events (death or readmission) within 60 days

Resumo Fundamento: A insuficiência cardíaca agudamente descompensada (ICAD) apresenta elevada morbimortalidade a despeito do avanço terapêutico. Identificar fatores de pior prognóstico é importante para melhorar a assistência durante a fase hospitalar e acompanhamento após a alta. A utilização da ecocardiografia para diagnóstico e guia terapêutico tem sido de grande utilidade na prática clínica, contudo não está claro se também pode ser útil para determinação e classificação de risco desses pacientes e se é capaz de incrementar valor prognóstico a um escore clínico (OPTIMIZE-HF). Objetivo: Identificar as variáveis ecocardiográficas com valor prognóstico independente e testar seu valor incremental a um escore clínico. Métodos: Coorte prospectiva de pacientes consecutivamente admitidos entre janeiro de 2013 a janeiro de 2015, com diagnóstico de insuficiência cardíaca agudamente descompensada, acompanhados até 60 dias após a alta hospitalar. Os critérios de inclusão foram o aumento da dosagem plasmática do NT-proBNP (> 450 pg/ml para pacientes abaixo de 50 anos ou NT-proBNP > 900 pg/ml para pacientes acima de 50 anos) e pelo menos um dos sinais e sintomas: dispnéia em repouso, baixo débito cardíaco ou sinais de IC direita. O desfecho primário foi a combinação de óbito e reinternamento por insuficiência cardíaca descompensada em até 60 dias. Resultados: Foram estudados 110 indivíduos com média de idade 68 ± 16 anos, 55% do sexo masculino, sendo a transgressão da dieta/uso irregular de medicações a causa mais frequente de descompensação (51%). Fração de ejeção reduzida (< 40%) estava presente em 47% os casos, e a mediana do NT-proBNP era 3947 (IIQ = 2370 a 7000). Na análise multivariada, das 16 variáveis ecocardiográficas estudadas, somente a pressão sistólica de artéria pulmonar permaneceu como preditora independente, no entanto, não incrementou significativamente a estatística-C do escore OPTIMIZE-HF. Conclusão: A adição de variáveis ecocardiográficas, que não a fração de ejeção do ventrículo esquerdo, ao escore OPTIMIZE-HF, não melhorou a acurácia prognóstica do mesmo no que diz respeito a eventos cardiovasculares (morte ou re-hospitalização) em até 60 dias. (Arq Bras Cardiol. 2017; [online].ahead print, PP.0-0)

Incremental Prognostic Value of the Incorporation of Clinical Data Into Coronary Anatomy Data in Acute Coronary Syndromes: SYNTAX-GRACE Score / Valor Prognóstico Incremental da Incorporação de Dados Clínicos à Anatomia Coronária em Síndromes Coronarianas Agudas: Escore SYNTAX-GRACE

Abstract Background: When performing coronary angiography in patients with acute coronary syndrome (ACS), the anatomical extent of coronary disease usually prevails in the prognostic reasoning. It has not yet been proven if clinical data should be accounted for in risk stratification together with anatomical data. Objective: To test the hypothesis that clinical data increment the prognostic value of anatomical data in patients with ACS. Methods: Patients admitted with objective criteria for ACS and who underwent angiography during hospitalization were included. Primary outcome was defined as in-hospital cardiovascular death, and the prognostic value of the SYNTAX Score (anatomical data) was compared to that of the SYNTAX-GRACE Score, which resulted from the incorporation of the GRACE Score into the SYNTAX score. The Integrated Discrimination Improvement (IDI) was calculated to evaluate the SYNTAX-GRACE Score ability to correctly reclassify information from the traditional SYNTAX model. Results: This study assessed 365 patients (mean age, 64 ± 14 years; 58% male). In-hospital cardiovascular mortality was 4.4%, and the SYNTAX Score was a predictor of that outcome with a C-statistic of 0.81 (95% CI: 0.70 - 0.92; p < 0.001). The GRACE Score was a predictor of in-hospital cardiac death independently of the SYNTAX Score (p < 0.001, logistic regression). After incorporation into the predictive model, the GRACE Score increased the discrimination capacity of the SYNTAX Score from 0.81 to 0.92 (95% CI: 0.87 - 0.96; p = 0.04). Conclusion: In patients with ACS, clinical data complement the prognostic value of coronary anatomy. Risk stratification should be based on the clinical-anatomical paradigm, rather than on angiographic data only.

Resumo Fundamento: Uma vez realizada a coronariografia em pacientes com síndrome coronariana aguda (SCA), a extensão anatômica da doença coronária prevalece no raciocínio prognóstico. Não está estabelecido se dados clínicos devem também ser contabilizados na estimativa de risco, uma vez que se tenha conhecimento da anatomia coronária. Objetivo: Testar a hipótese de que dados clínicos incrementam o valor prognóstico da avaliação anatômica em pacientes com SCA. Métodos: Indivíduos admitidos com critérios objetivos de SCA e que realizaram coronariografia durante o internamento foram incluídos no estudo. Desfecho primário foi definido como óbito cardiovascular hospitalar, sendo comparado o valor prognóstico do Escore SYNTAX (anatomia) com o do escore SYNTAX-GRACE, resultante da incorporação do Escore GRACE ao Escore SYNTAX. O cálculo do Integrated Discrimination Improvement (IDI) foi realizado para avaliar a capacidade do modelo SYNTAX-GRACE para reclassificar corretamente a informação do modelo SYNTAX tradicional. Resultados: Foram estudados 365 pacientes, idade 64±14 anos, 58% masculinos. A mortalidade cardiovascular durante hospitalização foi de 4,4% e o Escore SYNTAX foi preditor desse desfecho com estatística-C de 0,81 (IC 95% = 0,70 - 0,92; p < 0,001). O Escore GRACE mostrou-se preditor de óbito cardiovascular intra-hospitalar, independente do Escore SYNTAX (p < 0,001 por regressão logística). Ao ser incorporado ao modelo preditor, o Escore GRACE incrementou a capacidade discriminatória do SYNTAX de 0,81 para 0,92 (IC 95% = 0,87 - 0,96; p = 0,04). Conclusão: Em pacientes com SCA, dados clínicos complementam o valor prognóstico da anatomia coronária, devendo a estratificação de risco ser baseada no paradigma clínico-anatômico e não apenas em dados angiográficos.

Zero Calcium Score as a Filter for Further Testing in Patients Admitted to the Coronary Care Unit with Chest Pain / Inferência Bayesiana quanto ao Valor do Escore de Cálcio Zero como Filtro na Investigação da Dor Torácica Aguda em Unidade Coronariana

Abstract Background: The accuracy of zero coronary calcium score as a filter in patients with chest pain has been demonstrated at the emergency room and outpatient clinics, populations with low prevalence of coronary artery disease (CAD). Objective: To test the gatekeeping role of zero calcium score in patients with chest pain admitted to the coronary care unit (CCU), where the pretest probability of CAD is higher than that of other populations. Methods: Patients underwent computed tomography for calcium scoring, and obstructive CAD was defined by a minimum 70% stenosis on invasive angiography. Results: In 146 patients studied, the prevalence of CAD was 41%. A zero calcium score was present in 35% of the patients. The sensitivity and specificity of zero calcium score yielded a negative likelihood ratio of 0.16. After logistic regression adjustment for pretest probability, zero calcium score was independently associated with lower odds of CAD (OR = 0.12, 95%CI = 0.04-0.36), increasing the area under the ROC curve of the clinical model from 0.76 to 0.82 (p = 0.006). Zero calcium score provided a net reclassification improvement of 0.20 (p = 0.0018) over the clinical model when using a pretest probability threshold of 10% for discharging without further testing. In patients with pretest probability < 50%, zero calcium score had a negative predictive value of 95% (95%CI = 83%-99%), with a number needed to test of 2.1 for obtaining one additional discharge. Conclusion: Zero calcium score substantially reduces the pretest probability of obstructive CAD in patients admitted to the CCU with acute chest pain. (Arq Bras Cardiol. 2017; [online].ahead print, PP.0-0)

Resumo Fundamento: A acurácia do escore de cálcio coronário zero como um filtro nos pacientes com dor torácica aguda tem sido demonstrada na sala de emergência e nos ambulatórios, populações com baixa prevalência de doença arterial coronariana (DAC). Objetivos: Testar o papel do escore de cálcio zero como filtro nos pacientes com dor torácica admitidos numa unidade coronariana intensiva (UCI), na qual a probabilidade pré-teste de DAC é maior do que em outras populações. Métodos: Pacientes foram submetidos a tomografia computadorizada para quantificar o escore de cálcio, DAC obstrutiva foi definida por uma estenose mínima de 70% na cineangiocoronariografia invasiva. Um escore clínico para estimar a probabilidade pré-teste de DAC obstrutiva foi criado em amostra de 370 pacientes, usado para definir subgrupos na definição de valores preditivos negativos do escore zero. Resultados: Em 146 pacientes estudados, a prevalência de DAC foi 41% e o escore de cálcio zero foi demonstrado em 35% deles. A sensibilidade e a especificidade para escore de cálcio zero resultaram numa razão de verossimilhança negativa de 0,16. Após ajuste com um escore clínico com a regressão logística para a probabilidade pré-teste, o escore de cálcio zero foi preditor independente associado a baixa probabilidade de DAC (OR = 0,12, IC95% = 0,04-0,36), aumentando a área abaixo da curva ROC do modelo clínico de 0,76 para 0,82 (p = 0,006). Considerando a probabilidade de DAC < 10% como ponto de corte para alta precoce, o escore de cálcio aumentou a proporção de pacientes para alta precoce de 8,2% para 25% (NRI = 0,20; p = 0,0018). O escore de cálcio zero apresentou valor preditivo negativo de 90%. Em pacientes com probabilidade pré-teste < 50%, o valor preditivo negativo foi 95% (IC95% = 83%-99%). Conclusão: O escore de cálcio zero reduz substancialmente a probabilidade pré-teste de DAC obstrutiva em pacientes internados em UCI com dor torácica aguda. (Arq Bras Cardiol. 2017; [online].ahead print, PP.0-0)

Modelo Probabilístico Regional para Avaliação Prognóstica da Cirurgia de Revascularização Miocárdica / Probabilistic Model for Prediction of Prognostics in Myocardial Revascularization: Complications in Coronary Surgery

Fundamento: Escores de risco avaliam risco pré-operatório e permitem definir cuidados durante a intervenção, porém a performance destes instrumentos em amostras distintas das originais é pouco investigada. Objetivos: Testar a validade externa de escores de risco cirúrgico cardíaco (STS e Euroscore) e investigar o poder preditivo de características clínicas da amostra. Métodos: Estudo de coorte retrospectivo realizado entre outubro de 2010 e abril de 2015. Fatores de risco para morbidade hospitalar foram identificados através de regressão logística. A amostra foi separada para validação cruzada, com 2/3 dos pacientes usados no ajuste do modelo e 1/3 para predições. A performance do STS, do Euroscore e de variáveis clínicas na amostra foi avaliada através de estatística-C (área sob a curva ROC) e calibração através do pelo de Hosmer-Lemeshow (H-L). Resultados: 72 pacientes foram operados de doença arterial coronariana no Hospital Santa Izabel da Santa Casa, BA. A idade média foi 62,8 anos e 32,5% eram mulheres. Os escores de risco não apresentaram poder discriminativo significativo para amostra. Os fatores identificados como preditores independentes para o desfecho foram: idade, revascularização prévia e creatinina prévia. O modelo ajustado apresentou valores de discriminação e calibração semelhantes no ajuste (AUROC = 0,72; IC 95% 0,59-0,84; H-L valor p: 0,410) e na validação cruzada (AUROC = 0,70; IC 95% 0,55 - 0,84; H-L valor p: 0,197). Conclusão: Escores de risco apresentaram desempenho insatisfatório. Variáveis clínicas permitiram a construção de um modelo com boa performance para predição de morbidade nos pacientes operados de revascularização

Introduction: Risk scores evaluate pre-operatory risk and present support for clinical decisions, however the performance of these tools in samples different from the original ones remains unclear. Objectives: Investigate the external validity of risk scores (STS and Euroscore) in cardiac surgery and the predictive performance of clinical features derived from the sample. Methods: Retrospective Cohort study conducted between October,2010, and April, 2015. We used logistic regression to identify risk factors for hospital morbidity. The sample was divided for cross-validation, with 2/3 of the patients selected for model fitting and 1/3 for prediction testing. The performance of risk scores and clinical features was evaluated through AUROC and calibraton the Hosmer-Lemeshow test (H-L). Results: Data was retrieved from 472 patients who underwent coronary cardiac surgery in Hospital Santa Izabel da Santa Casa, BA. Mean age was 62.8 years old and 32.5% of the sample were women. Traditional surgical risk scores did not present significant discriminative performance for this sample. Factors associated with the outcome after adjusting for covariates were: age, previous myocardial revascularization and presurgical creatinine levels. The adjusted model presented similar discrimination and calibration values during training (AUROC = 0,72; IC 95% 0,59-0,84; H-L valor p: 0,41) and validation (AUROC = 0,70; IC 95% 0,55 - 0,84; H-L valor p: 0,197) Conclusion: Traditional scores may be inaccurate when applied to different environments. New risk scores with good predictive power can be developed using local clinical variables

A Multivariate Model for Prediction of Obstructive Coronary Disease in Patients with Acute Chest Pain: Development and Validation / Um Modelo Multivariado para Predição de Doença Coronariana Obstrutiva em Pacientes com Dor Torácica Aguda: Desenvolvimento e Validação

Abstract Background: Currently, there is no validated multivariate model to predict probability of obstructive coronary disease in patients with acute chest pain. Objective: To develop and validate a multivariate model to predict coronary artery disease (CAD) based on variables assessed at admission to the coronary care unit (CCU) due to acute chest pain. Methods: A total of 470 patients were studied, 370 utilized as the derivation sample and the subsequent 100 patients as the validation sample. As the reference standard, angiography was required to rule in CAD (stenosis ≥ 70%), while either angiography or a negative noninvasive test could be used to rule it out. As predictors, 13 baseline variables related to medical history, 14 characteristics of chest discomfort, and eight variables from physical examination or laboratory tests were tested. Results: The prevalence of CAD was 48%. By logistic regression, six variables remained independent predictors of CAD: age, male gender, relief with nitrate, signs of heart failure, positive electrocardiogram, and troponin. The area under the curve (AUC) of this final model was 0.80 (95% confidence interval [95%CI] = 0.75 - 0.84) in the derivation sample and 0.86 (95%CI = 0.79 - 0.93) in the validation sample. Hosmer-Lemeshow's test indicated good calibration in both samples (p = 0.98 and p = 0.23, respectively). Compared with a basic model containing electrocardiogram and troponin, the full model provided an AUC increment of 0.07 in both derivation (p = 0.0002) and validation (p = 0.039) samples. Integrated discrimination improvement was 0.09 in both derivation (p < 0.001) and validation (p < 0.0015) samples. Conclusion: A multivariate model was derived and validated as an accurate tool for estimating the pretest probability of CAD in patients with acute chest pain.

Resumo Fundamento: Atualmente, não existe um modelo multivariado validado para predizer a probabilidade de doença coronariana obstrutiva em pacientes com dor torácica aguda. Objetivo: Desenvolver e validar um modelo multivariado para predizer doença arterial coronariana (DAC) com base em variáveis avaliadas à admissão na unidade coronariana (UC) devido a dor torácica aguda. Métodos: Foram estudados um total de 470 pacientes, 370 utilizados como amostra de derivação e os subsequentes 100 pacientes como amostra de validação. Como padrão de referência, a angiografia foi necessária para descartar DAC (estenose ≥ 70%), enquanto a angiografia ou um teste não invasivo negativo foi utilizado para confirmar a doença. Foram testadas como preditoras 13 variáveis basais relacionadas à história médica, 14 características de desconforto torácico e oito variáveis relacionadas ao exame físico ou testes laboratoriais. Resultados: A prevalência de DAC foi de 48%. Por regressão logística, seis variáveis permaneceram como preditoras independentes de DAC: idade, gênero masculino, alívio com nitrato, sinais de insuficiência cardíaca, e eletrocardiograma e troponina positivos. A área sob a curva (area under the curve, AUC) deste modelo final foi de 0,80 (intervalo de confiança de 95% [IC95%] = 0,75 - 0,84) na amostra de derivação e 0,86 (IC95% = 0,79 - 0,93) na amostra de validação. O teste de Hosmer-Lemeshow indicou uma boa calibração em ambas as amostras (p = 0,98 e p = 0,23, respectivamente). Em comparação com o modelo básico contendo eletrocardiograma e troponina, o modelo completo ofereceu um incremento na AUC de 0,07 tanto na amostra de derivação (p = 0,0002) quanto na de validação (p = 0,039). A melhoria na discriminação integrada foi de 0,09 nas amostras de derivação (p < 0,001) e validação (p < 0,0015). Conclusão: Um modelo multivariado foi derivado e validado como uma ferramenta acurada para estimar a probabilidade pré-teste de DAC em pacientes com dor torácica aguda.

Endothelial Effect of Statin Therapy at a High Dose Versus Low Dose Associated with Ezetimibe / Efeito Endotelial da Terapia com Estatina em Alta Dose versus Baixa Dose Associada à Ezetimiba

Abstract Background: The effect of statins on the endothelial function in humans remains under discussion. Particularly, it is still unclear if the improvement in endothelial function is due to a reduction in LDL-cholesterol or to an arterial pleiotropic effect. Objective: To test the hypothesis that modulation of the endothelial function promoted by statins is primarily mediated by the degree of reduction in LDL-cholesterol, independent of the dose of statin administered. Methods: Randomized clinical trial with two groups of lipid-lowering treatment (16 patients/each) and one placebo group (14 patients). The two active groups were designed to promote a similar degree of reduction in LDL-cholesterol: the first used statin at a high dose (80 mg, simvastatin 80 group) and the second used statin at a low dose (10 mg) associated with ezetimibe (10 mg, simvastatin 10/ezetimibe group) to optimize the hypolipidemic effect. The endothelial function was assessed by flow-mediated vasodilation (FMV) before and 8 weeks after treatment. Results: The decrease in LDL-cholesterol was similar between the groups simvastatin 80 and simvastatin 10/ezetimibe (27% ± 31% and 30% ± 29%, respectively, p = 0.75). The simvastatin 80 group presented an increase in FMV from 8.4% ± 4.3% at baseline to 11% ± 4.2% after 8 weeks (p = 0.02). Similarly, the group simvastatin 10/ezetimibe showed improvement in FMV from 7.3% ± 3.9% to 12% ± 4.4% (p = 0.001). The placebo group showed no variation in LDL-cholesterol level or endothelial function. Conclusion: The improvement in endothelial function with statin seems to depend more on a reduction in LDL-cholesterol levels, independent of the dose of statin administered, than on pleiotropic mechanisms.

Resumo Fundamento: O efeito das estatinas na função endotelial em seres humanos permanece em discussão. Particularmente, ainda carece resposta se a melhora na função endotelial deve-se à redução do LDL-colesterol ou a um efeito pleiotrópico arterial. Objetivo: Testar a hipótese de que a modulação da função endotelial promovida por estatinas é prioritariamente mediada pelo grau de redução do LDL-colesterol, independente da dose de estatina utilizada. Métodos: Ensaio clínico randomizado com dois grupos de tratamento hipolipemiante (16 pacientes/cada) e um grupo placebo (14 pacientes). Os dois grupos ativos foram desenhados para promover graus semelhantes de redução de LDL-colesterol: o primeiro utilizou estatina em alta dose (80 mg, grupo sinvastatina 80) e o segundo em baixa dose (10 mg) associada a ezetimiba (10 mg, grupo sinvastatina 10/ezetimiba) para otimizar o efeito hipolipemiante. A função endotelial foi analisada pela vasodilatação mediada por fluxo (VMF) antes e após 8 semanas de tratamento. Resultados: A redução no LDL-colesterol foi semelhante entre os grupos sinvastatina 80 e sinvastatina 10/ezetimiba (27% ± 31% e 30% ± 29%, respectivamente, p = 0,75). O grupo sinvastatina 80 apresentou incremento da VMF de 8,4% ± 4,3% no basal para 11% ± 4,2% após 8 semanas (p = 0,02). Da mesma forma, o grupo sinvastatina 10/ezetimiba apresentou melhora da VMF de 7,3% ± 3,9% para 12% ± 4,4% (p = 0,001). O grupo placebo não apresentou variação no nível de LDL-colesterol ou da função endotelial. Conclusão: A melhora da função endotelial com uso de estatina parece depender mais da redução do LDL-colesterol, independente da dose de estatina utilizada, do que de mecanismos pleiotrópicos.